Модуляция сердечной сократимости (МСС) в терапии пациентов с ХСН

Терапия пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса за последнее время достигла значительного прогресса и включает разные группы препаратов: ингибиторы АПФ (IA), бета-блокаторы (IA), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) (дапаглифлозин или эмпаглифлозин) (IA),антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRAS) (IA), ингибиторы рецепторов непрелизина (АРНИ -сакубитрил/валсартан) (IB), ингибиторы If-каналов (ивабрадин) (2А), ингибиторы рецепторов растворимой гуанилатциклазы (верицигуат) (2B) [76]. Однако, несмотря на то, что эти препараты значительно снизили смертность и частоту госпитализаций, прогноз при СН по-прежнему остается неблагоприятным [32, 94].

Особую группу в общей когорте пациентов с ХСН составляют пациенты с ФП ввиду особенностей гемодинамики и специфики терапии при сочетании ФП и ХСН. Данная группа пациентов нуждается в обязательном назначении антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических осложнений, профилактике пароксизмов ФП и оптимизации терапии ХСН (I).

У пациентов с ХСН ишемического генеза важную роль в комплексной терапии занимает реваскуляризация миокарда. Она рекомендуется пациентам с ХСНнФВ после тщательной оценки потенциального риска и пользы на основе параметров коронарной анатомии (в частности, наличие проксимального стеноза крупной артерии >90%, стеноза ствола ЛКА или проксимального стеноза ЛКА), сопутствующих заболеваний, ожидаемой продолжительности жизни и перспектив пациента для улучшения исхода (IIb).

В качестве стратегии первого выбора рекомендовано выполнение коронарного шунтирования, особенно у пациентов с диабетом или многососудистым поражением, при отсутствии противопоказаний к хирургическому вмешательству (IIа). Альтернативой коронарному шунтированию является ЧКВ; окончательное решение принимается с учетом коронарной анатомии, сопутствующих заболеваний и хирургического риска (IIb).

В последние годы терапия ХСН пополнилась рядом имплантируемых электронных устройств, применяемых в сочетании с медикаментозной терапией и улучшающих сердечную функцию и качество жизни пациентов, а также уменьшающих количество госпитализаций и смертность [27]. К ним относятся дефибрилляторы (ИКД), показанные пациентам ХСН ишемического (I) и неишемического (2A) генеза и снижением фракцией выброса ≤ 35%. Другим типом электроимпульсной терапии (ЭЛТ) является сердечная ресинхронизирующая терапия (СРТ), рекомендованная для пациентов с ХСН и снижением ФВ ≤ 35% в сочетании с продолжительностью QRS ≥ 150 мсек. (I), от 130 до 149 мсек. (IIA). Однако данным критериям соответствует только треть пациентов с ХСН, при этом далеко не у всех из них удается добиться положительного эффекта, что существенно ограничивает возможности терапии [71].

Применение СРТ ограничено у пациентов с ФП, число которых достигает 68% среди всех случаев ХСН [102]. «Данные пациенты с симптомной ХСН являются потенциальными кандидатами для относительно нового метода электрофизиологического лечения – модуляции сердечной сократимости (МСС)» [9].

МСС – это одобренная FDA аппаратная терапия для пациентов с ХСНнФВ и нормальной шириной QRS, у которых симптомы недостаточности кровообращения проявляются, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию [8, 16, 68, 99].

Исследования, результаты которых заложили основу для создания МСС, впервые были проведены в 60 годах прошлого столетия. Э. Вудом с соавт. в экспериментальных условиях была установлена прямая взаимосвязь между напряжением во время 3 фазы потенциала действия (плато) и силой последующего сокращения [105]. Дальнейшие исследования показали, что это связано с повышением концентрации кальция в саркоплазматическом ретикулуме и аналогичные эффекты на сократимость могут быть достигнуты, когда кардиомиоциты подвергались воздействию электрических полей высокой интенсивности во время плато потенциала действия [93]. В 2013 г аналогичные исследования были впервые проведены на образце миокарда пациента с ХСН, полученного при трансплантации сердца [72]. Внеклеточные поля были названы сигналами модуляции сократимости сердца (МСС). Таким образом, МСС — это подача не возбуждающих электрических сигналов на миокард в течение абсолютного рефрактерного периода потенциала действия для получения положительного инотропного эффекта без увеличения потребления кислорода миокардом.

В экспериментальных исследованиях было установлено, что МСС подавляет образование фиброза в миокарде путем ингибирования сигнального пути TGF-β1/Smad3 и снижает содержание гидроксипролина [109].

В лабораторных условиях было показано улучшение контрактильных свойств кардиомиоцитов при МСС [35].

Положительное действие МСС реализуется посредством патогенетических механизмов, которые можно разделить на две категории:

1. Улучшение усвоения кальция,
2. Нормализация патологической экспрессии генов.

Выработка силы в миоцитах сердца в значительной степени зависит от концентрации кальция в цитозоле клетки. Процесс сокращения начинается, когда запускающее количество кальция поступает в клетку через кальциевый канал L-типа и запускает рецептор рианодина на саркоплазматическом ретикулуме (SR) для высвобождения содержимого кальция в цитозоль. Именно этот кальций отвечает за содействие перекрестному соединению актин-миозин, что приводит к скольжению нитей и выработке силы. Кальций должен быть удален из цитозоля, чтобы обеспечить диссоциацию филаментов. Обратному захвату кальция способствует белок SERCA2a.

Было обнаружено, что МСС способствует фосфорилирированию белка фосфоламбана, который в нефосфорилированном состоянии ингибирует функцию SERCA2a. После фосфорилирования фосфоламбан диссоциирует с SERCA2a, и его способность перекачивать кальций обратно в саркоплазматический ретикулум увеличивается, тем самым улучшая обратный захват кальция [86].

При сердечной недостаточности экспрессия генов патологически изменяется. Одним из классов генов, которые затронуты, являются гены, ответственные за цикл кальция, такие как рецептор рианодина и SERCA2a, которые подавляются при СН, в то время как другие «фетальные гены», связанные с повышенным стрессом, патологически активируются [22]. Конечным результатом данных процессов является желудочковая дисфункции и патологическое ремоделирование [53].

В экспериментальных и клинических исследованиях было отмечено улучшение функциональных показателей ЛЖ, а также снижение потребления кислорода миокардом. Хотя ни в одном из клинических исследований эхокардиографические показатели левого желудочка не оценивались в качестве заранее определенной конечной точки, в ряде исследований изучалось влияние МСС на работу желудочков. Так, Yu с соавторами по результатам анализа 30 пациентов, получавших терапию МСС, выявили увеличение ФВЛЖ почти на 5% на фоне снижения КСО на 11,5% [107].

Положительное действие МСС проявляется с течением времени. В течение нескольких минут или часов начинается фосфорилирование ключевых белков, улучшение усвоения кальция и повышение локальной сократимости. Отдельные процессы происходят под действием нейрогормональных изменений в результате активации афферентных парасимпатических сигналов из-за усиленного сокращения межжелудочковой перегородки. В течение нескольких недель происходит обратное изменение аномальной экспрессии генов, связанных с СН. Это включает в себя фенотипическое изменение генетической программы плода на более нормальную взрослую программу [86].

МСС у пациентов с ФП осуществляется с помощью устройства нового поколения Optimizer Smart, состоящего из генератора импульсов (Impulse Dynamics) и двух электродов. Операция по установке Optimizer Smart стандартна для имплантируемых устройств, и сопровождается введением двух электродов через подключичный доступ к сосудам венозной системы. Единственным отличием является фиксация обоих электродов в МЖП со стороны правого желудочка. Частота осложнений при имплантации оптимайзеров и двухкамерных ЭКС одинакова и составляют примерно 9% [17,18, 24].

Optimizer Smart подает двухфазные электрические импульсы высокой мощности (±7,5 В) длительностью около 20 мс во время абсолютного рефрактерного периода. Хотя импульсы в 300 раз превышают типичный порог захвата ритма для ткани желудочка, терапия не вызывает возбуждения, учитывая время подачи импульса.

За последние десятилетия результаты МСС терапии были изучены у более 1 тысячи пациентов с ХСНнФВ. В качестве основных эффектов было отмечено уменьшение тяжести ХСН (класса NYHA), увеличение пикового потребления кислорода, толерантности к физической нагрузке, улучшение качества жизни по данным Минессотского опросника (МО).

В последние годы были завершены два крупных исследования (FIX-HF-5C, CCM-REG), в которых было отмечено положительное влияние МСС на прогноз заболевания — снижение количества госпитализаций по поводу ХСН, смертности от ССЗ и улучшение выживаемости по шкале риска MAGGIC [64].

 Характеристики и результаты основных исследований приведены в таблице 1.

Таблица 1. – Основные исследования, посвященные изучению эффектов МСС у пациентов с ХСН

Название	Кол-во	Месяцы	Дизайн исследования	Результаты
FIX-HF-4(2008) [20]	164	6	Проспективное, рандомизированное, двойное слепое, для оценки эффективности и безопасности МСС	Улучшение данных МО, пика VO2 и анаэробного порога при МСС без различий в неблагоприятных событиях между группами.
FIX-HF-5(2011) [18]	428	6	Проспективное, рандомизированное, контролируемое для оценки безопасности и эффективности (ОМТ по сравнению с ОМТ+МСС)	Достигнута первичная конечная точка безопасности (смертность и госпитализации по всем причинам) и вторичная конечная точка (увеличение пика VO2). Субанализ показал, что в группе МСС+ОМТ и ФВ> 25% произошло увеличение пика VO2, данных МО и дистанции в ТШХ.
FIX-HF-5C(2018) [17]	160	6	Проспективное, рандомизированное, предназначенное для подтверждения результатовFIX-HF-5 у пациентов с ФВ 25–45% (ОМТ по сравнению с ОМТ + МСС)	Достигнута первичная конечная точка эффективности (увеличение пика VO2). Улучшение данных МО, результатов ТШХ, уменьшение класса NYHA. Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и числа госпитализации по поводу сердечной недостаточности.
FIX-HF-5C2(2020) [103]	60	6	Проспективное, сравнение результатов сконтрольной группой FIX-HF-5C	Для оценки эффективности и безопасности 2-х электродной системы (в т.ч. у пациентов с ФП). Значительное увеличение пика VO2 и класса NYHA по сравнению с контролем. Безопасность использования у пациентов с ФП.
CCM-REG(2021) [64]	503	36	Проспективное регистрационное исследование (в т.ч. 154 пациента с ФП)	Улучшение ФК NYHA, качества жизни, ФВЛЖ, снижение частоты госпитализаций по поводу ХСН. Выживаемость через 1 и 3 года была значительно лучше, чем прогнозировалось по шкале риска MAGGIC.

Результаты российских исследований аналогичны полученным в зарубежных регистрах. Так, по данным Амирасланова А. Ю. и Вандер М.А. с соавт. у пациентов с ХСН и синусовым ритмом на фоне МСС отмечалось уменьшение тяжести ХСН (ФК по NYHA), частоты госпитализаций, концентрации NTproBNP в крови, увеличение пикового потребления кислорода, результатов ТШХ и качества жизни по МО. Также были зарегистрированы статистически значимое уменьшение КДО и КСО и повышение ФВЛЖ [1, 2].